Estudo identifica mecanismo cerebral comum ao Alzheimer e a doença infantil

Via  Correio Braziliense 

Pesquisadores liderados pela Universidade da Califórnia, em San Diego, nos Estados Unidos, identificaram uma via celular fundamental que impulsiona a degeneração cerebral tanto em uma doença rara da infância, a síndrome de Sanfilippo tipo A, quanto no Alzheimer. O estudo, publicado na revista Immunity, revela como as células imunológicas do cérebro reagem ao acúmulo de resíduos e fornece um novo caminho para a compreensão e o tratamento de condições neurodegenerativas.

Crianças com síndrome de Sanfilippo tipo A, também conhecida como mucopolissacaridose tipo IIIA (MPS IIIA), apresentam convulsões e demência, o que leva à morte precoce. A doença é causada por uma variante genética que bloqueia a produção da enzima sulfamidase. Normalmente, pequenas estruturas dentro das células, chamadas lisossomos, utilizam a sulfamidase para quebrar nutrientes em energia utilizável, destruir invasores nocivos como bactérias e reciclar pedaços de estruturas celulares. Na ausência da enzima, ocorre o acúmulo de resíduos.

Para o trabalho, os pesquisadores estudaram um modelo de MPS IIIA em ratos e descobriram que, embora esse resíduo se acumule em muitos tipos de estruturas, as microglias, células imunológicas especializadas do cérebro, são as mais afetadas. Elas se expandem à medida que são obstruídas por gorduras e proteínas, perdendo a capacidade de proteger os neurônios. 

Os pesquisadores identificaram famílias de proteínas, conhecidas como MITF/TFE, que atuam como interruptores genéticos mestres. Quando os lisossomos da microglia ficam sobrecarregados e estressados, eles são ativados, desencadeando uma mudança grande no programa genético da microglia para proteger o cérebro. No entanto, essa resposta acaba se tornando mal adaptativa, alimentando a inflamação e contribuindo para a morte de neurônios.

Surpreendentemente, os pesquisadores descobriram que os mesmos interruptores MITF/TFE são ativados em resposta ao acúmulo de resíduos na microglia em pacientes humanos com Alzheimer. Isso sugere que a resposta ao estresse desencadeada pela falha lisossômica na MPS IIIA é o mesmo processo que ocorre no cérebro envelhecido. Mas, diferentemente das doenças neurodegenerativas complexas do envelhecimento, a MPS IIIA tem uma causa bem definida.

“Isso nos deu uma estrutura realmente clara para estudar o que observamos em doenças neurodegenerativas comuns e tentar descobrir os mecanismos que as causam”, disse o primeiro autor, Christopher Balak, pesquisador de pós-doutorado na universidade.

De acordo com Vitor Caldas, médico Neurologista do Sírio-Libanês, em Brasília, talvez o aspecto mais interessante seja perceber que a microglia não é apenas uma célula que reage à lesão cerebral e que pode, sim,  participar ativamente da progressão da neurodegeneração. “Isso também aponta para uma mudança na forma de pensar o tratamento dessas doenças. No futuro, talvez não seja suficiente corrigir apenas a alteração genética ou enzimática inicial. Pode ser necessário também interromper mecanismos secundários, como a disfunção da microglia e a neuroinflamação.”

A equipe descobriu ainda que a microglia tenta minimizar os danos no início do processo da doença, antes de ficar sobrecarregada. Isso sugere que a intervenção precoce em doenças neurodegenerativas, usando reposição enzimática ou terapias celulares, pode ser mais eficaz quando administrada antes que a “chave genética” altere de vez as células imunológicas.

Segundo Carlos Uribe, neurologista do Hospital Brasília, da Rede Américas, com certeza, essa pesquisa abre perspectiva para novos alvos de intervenção nessas doenças tão complexas. “É bem provável que no futuro encontremos tratamentos melhores. Isso poderia envolver, por exemplo, limpar essa substância que se acumula por meio de vários mecanismos diferentes, induzindo o funcionamento da micróglia ou evitando uma atividade que está acontecendo de forma errada, como a indução de uma resposta inflamatória que não seja adaptativa.”